Michelangelo assume la direzione di San Pietro
Il settantunenne Michelangelo diventa architetto della nuova basilica di San Pietro. Torna a una pianta centrale e progetta la grande cupola.
La cupola, completata nel 1590, divenne il modello per le chiese a cupola da Londra a Washington.
La costruzione della nuova basilica di San Pietro era in corso da quarant'anni quando Michelangelo ne ricevette la responsabilità. Donato Bramante aveva cominciato nel 1506 con una pianta a croce greca sotto una gigantesca cupola, un'idea che si suole descrivere come il Pantheon sollevato su una volta romana. Dopo la sua morte nel 1514 seguirono diversi architetti, tra cui Raffaello e Antonio da Sangallo il Giovane, che modificarono tutti i progetti e vollero allungare la chiesa. Il denaro fu raccolto tra l'altro con la vendita delle indulgenze, che fu uno dei fattori scatenanti quando Lutero attaccò la Chiesa nel 1517. Alla morte di Sangallo nel 1546, papa Paolo III nominò l'anziano Michelangelo.
Michelangelo pretese piena libertà e rinunciò allo stipendio. Demolì parte di quanto Sangallo aveva costruito e tornò a una pianta centrale, ma più chiara e più vigorosa di quella di Bramante, con pilastri massicci per la cupola. L'esterno ricevette grandi paraste corinzie che legano insieme l'intero edificio. Fece in tempo a costruire il tamburo, la base cilindrica della cupola, e a far realizzare un modello in legno della cupola stessa prima di morire nel 1564. La cupola fu voltata nel 1588–1590 da Giacomo della Porta e Domenico Fontana, che la fecero un po' più alta e più acuta del previsto. All'inizio del Seicento la chiesa fu comunque allungata verso est da Carlo Maderno, che costruì anche la facciata.
L'intervento di Michelangelo fu controverso mentre era in vita. I seguaci di Sangallo lavoravano contro di lui, ed egli era già un uomo anziano che nello stesso tempo dirigeva la sistemazione del Campidoglio. Ma la cupola divenne la sua eredità. Fu il modello per le grandi cupole di St Paul's a Londra, degli Invalides e del Panthéon a Parigi e del Campidoglio di Washington. L'allungamento di Maderno, tuttavia, fa sì che la si veda meno bene dalla piazza davanti alla chiesa, e i critici hanno a lungo sostenuto che l'idea di Michelangelo ne fu così snaturata. Nel Nord si cita di solito la cupola della Chiesa di Marmo di Copenaghen, iniziata nel Settecento e completata solo negli anni Novanta dell'Ottocento, come un'eco di quella di San Pietro.